Leczenie nowotworów u dzieci

 

NOWOTWORY U DZIECI I MŁODZIEŻY

prof. IMiD dr hab. n. med. Anna Raciborska, dr n. med. Elżbieta Rogowska

Klinika Onkologii i Chirurgii Onkologicznej Dzieci i Młodzieży, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa

 

EPIDEMIOLOGIA

Nowotwory u dzieci stanowią niespełna 1% wszystkich chorób onkologicznych. W Polsce rozpoznaje się ok. 1100 – 1200 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe rocznie. W grupie dzieci częstość zachorowań jest znacznie mniejsza niż u dorosłych i wynosi 110 do 151 na milion w wieku od 0 do 18rż.  Częstość występowania poszczególnych typów nowotworów jest odmienna niż w populacji dorosłej. Nowotwory charakterystyczne dla dorosłych są rzadkie w populacji dzieci. U  pacjentów dorosłych 80 do 88% stanowią nowotwory pochodzenia nabłonkowego, podczas gdy w populacji dziecięcej 92% nowotworów ma charakter nienabłonkowy.

Wraz z postępującym procesem starzenia się organizmu zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu, choć również zachorowania w okresie wczesnodziecięcym nie są rzadkością.

Częstość rozpoznawania poszczególnych typów nowotworów zmienia się wraz z wiekiem. W grupie dzieci poniżej 1 rż najczęściej rozpoznawanym nowotworem jest nerwiak zarodkowy współczulny (neuroblastoma), kolejno stwierdza się guzy nerek, białaczki, mięsaki tkanek miękkich, guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Szczyt zachorowań na ostrą białaczkę limfoblastyczną u dzieci przypada na okres pomiędzy 2 a 5 rż. Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego rozpoznaje się głównie pomiędzy 1 a 10 rż, nieco częściej u chłopców. W wieku młodzieńczym zwiększa się częstość zachorowania na chłoniaki ziarnicze, mięsaki tkanek miękkich, guzy kości i czerniaka. Niektóre nowotwory u dzieci mają dwa szczyty zachorowań; i tak guzy zarodkowe u chłopców rozpoznaje się głownie we wczesnym dzieciństwie oraz ok. 15 rż. (w okresie dojrzewania).

Na rodzaj występowania nowotworów ma również wpływ rasa (np. częstsze zachorowania na chłoniaka Burkita w populacji czarnej Afryki równikowej, dwukrotnie wyższa zapadalność na guzy szyszynki w Japonii, rzadkie zachorowania na mięsaka Ewinga u ludzi pochodzenia afrykańskiego bądź azjatyckiego) oraz płeć – zapadalność na nowotwory złośliwe jest nieznacznie wyższa u chłopców (4:3).

 

PRZYCZYNY

Przyczyny powstawania nowotworów, również u dzieci, nie są do końca poznane. Obecnie wiadomo, że mają na to wpływ czynniki genetyczne (dziedziczone i/lub nabyte mutacje), czynniki środowiskowe działające również w życiu płodowym (promieniowanie jonizujące, czy ultrafioletowe, związki chemiczne – w tym leki, czynniki infekcyjne - wirusy, bakterie), styl życia (palenie tytoniu, alkohol) oraz nawyki żywieniowe (duże spożycie naturalnych kancerogenów, ich związków prekursorowych - m.in. nitrozoamin i nitrozoamidów, czy produktów zawierających aromatyczne policykliczne węglowodory np. wędzonego mięsa i ryb).

 

OBJAWY

Objawy kliniczne są bardzo różnorodne i zależą głównie od rodzaju, lokalizacji, stopnia zaawansowania i tempa wzrostu nowotworu. Początek choroby bywa niecharakterystyczny, bardzo dyskretny, często niezauważony przez samego pacjenta i bagatelizowany zarówno przez rodziców, jak i lekarzy.

Objawy choroby nowotworowej u dzieci można podzielić na:

• specyficzne - związane bezpośrednio z nowotworem m.in. wyczuwalny guz, powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie obwodu brzucha, niewyjaśniony krwinkomocz/krwiomocz czy nadciśnienie tętnicze, cytopenie bez ustalonej przyczyny, narastające bóle głowy z towarzyszącymi porannymi wymiotami, wodogłowie, nierówność źrenic, opadanie powieki, niewyjaśnione zmiany skórne, bóle kostne utrzymujące się mimo leczenia przeciwbólowego, zwłaszcza w porze nocnej
• niespecyficzne – utrzymująca się podwyższona temperatura ciała bez uchwytnej przyczyny, nawracające infekcje z tendencją do uogólnienia, osłabienie, przewlekłe zmęczenie, senność, utrata masy ciała, uporczywy świąd bez określonej przyczyny

Szczególnie istotne jest uwrażliwianie pediatrów i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej na możliwość występowania nowotworów u dzieci i typowe dla nich objawy, ponieważ wielokrotnie wykonanie podstawowych, łatwo dostępnych badań (rtg, usg, podstawowe badania laboratoryjne) pozwala wyodrębnić grupę dzieci wymagającej szybkiej specjalistycznej diagnostyki, a w Polsce, aż u ponad połowy pacjentów w momencie rozpoznania stwierdza się wysoki stopień zaawansowania choroby.

 

DIAGNOSTYKA

Badanie tkanki guza jest warunkiem postawienia ostatecznego rozpoznania. W tym celu konieczne jest wykonanie biopsji zmiany i/lub biopsji szpiku, a w przypadku zabiegu operacyjnego badanie guza wraz z usuniętymi tkankami. Badania histopatologiczne powinno być uzupełnione badaniem molekularnym i/lub cytogenetycznym (w zależności od rodzaju nowotworu). W przypadku chorób układu krwiotwórczego standardem jest wykonanie badania cytomorfologicznego, immunofenotypowego i molekularnego. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest również wykonanie tzw. badań stopniujących, czyli oceniających stopień zaawansowania choroby, funkcję narządów oraz inne ew. czynniki rokownicze. W zależności od rozpoznania, poza badaniami krwi i moczu, wykonuje się badania obrazowe: usg, rtg, TK, MR, PET, scyntygrafię, MIBG. Niekiedy konieczne jest wykonanie punkcji lędźwiowej z oceną płynu mózgowo-rdzeniowego. Prawidłowo przeprowadzona diagnostyka umożliwia właściwą ocenę postaci choroby i kwalifikację do odpowiedniej grupy terapeutycznej, co jest podstawą właściwego doboru leczenia. Zbyt pobieżna lub niepełna diagnostyka może prowadzić do błędnej oceny stopnia zaawansowania i w konsekwencji wpływać zarówno na rokowanie, jak i jakość życia pacjenta po zakończonym leczeniu onkologicznym.

 

LECZENIE

Choroba nowotworowa u dzieci zasadniczo różni się od obserwowanej u ludzi dorosłych. Leczenie nowotworów u dzieci ma charakter skojarzony i kompleksowy, i powinno być prowadzone w ośrodkach zapewniających wielodyscyplinarną opiekę nad pacjentem. Intensywność leczenia jest zazwyczaj większa niż u osób dorosłych (większa rezerwa szpikowa, sprawniejsza funkcja narządów, brak dodatkowych obciążeń). Powszechnie uważa się, że tolerancja leczenia przeciwnowotworowego u dzieci jest znacznie wyższa, niż u ludzi dorosłych. Na intensywność leczenia oraz na dobór ilości procedur, mają wpływ nie tylko rozpoznanie histopatologiczne, ale także tzw. czynniki rokownicze charakterystyczne dla danej jednostki, w tym stopień zaawansowania.

W leczeniu przeciwnowotworowym u dzieci wykorzystuje się: chemioterapię, leczenie operacyjne  i radioterapię (dobór metod zależy od danej jednostki chorobowej; nie wszystkie metody stosuje się u każdego pacjenta; metody mogą być stosowane w różnych konstelacjach). W niektórych sytuacjach przeprowadza się dodatkowo przeszczep szpiku (autologiczny bądź  allogeniczny). Równolegle z terapią przeciwnowotworową prowadzi się leczenie zmniejszające jej skutki uboczne; stosuje się m.in. leki przeciwwymiotne, czynniki wzrostu, preparaty krwiopochodne, szerokospektralną antybiotykoterapię, leki przeciwbólowe i przeciwlękowe. W związku z faktem, że cytostatyki mają działania uszkadzające komórki rozrodcze istotne jest również, aby pamiętać o przeprowadzeniu procedur zabezpieczenia plemników i komórek jajowych przed rozpoczęciem leczenia (jeśli stan pacjenta na to pozwala).

W guzach litych, w ramach prowadzonego leczenia chirurgicznego, dąży się do wykonania operacji radykalnej wg oceny onkologicznej (wycięcie guza z marginesem tkanek zdrowych). W dużej mierze to właśnie decyduje o ostatecznym wyniku terapii w tego typu rozpoznaniach. Usunięte tkanki poddawane są badaniom histopatologicznym. Odpowiedź histopatologiczna jest bardzo istotnym czynnikiem rokowniczym. Zła odpowiedź histopatologiczna zazwyczaj skutkuje modyfikacją leczenia.

Radioterapia jest kolejną metodą leczenia wykorzystywaną w terapii przeciwnowotworowej u dzieci. W Polsce jako źródło energii stosuje się zarówno elektrony, jak i protony (w zależności od rozpoznania). Ten rodzaj leczenia tylko wyjątkowo stosuje się u dzieci poniżej 3 rż., ze względu na odległe powikłania. Współczesne metody prowadzenia radioterapii dążą do podania odpowiednio wysokiej, wymaganej dla skutecznego leczenia dawki z maksymalnym oszczędzeniem struktur znajdujących się w pobliżu guza. U dziewcząt i kobiet stosuje się również chirurgiczne procedury przemieszczania jajników, jeśli znajdują się one w polu napromieniania.

Przez cały okres leczenia pacjenci objęci są opieką psychologiczną i rehabilitacyjną. Im choroba jest bardziej rozsiana, tym leczenie bardziej intensywne i bardziej okaleczające, i tym większe może mieć odległe następstwa. Czas trwania leczenia to najczęściej 12-24 miesięcy w zależności od jednostki chorobowej, czynników rokowniczych i stadium zaawansowania.

 

ROKOWANIE

Rokowanie u dzieci z chorobą nowotworową jest zdecydowanie lepsze w porównaniu z chorymi w wieku dorosłym. W przypadku niektórych nowotworów (tj. ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa, czy nerczak zarodkowy)  to ok. 96%. W chłoniakach nieziarniczych ok. 80%, a w przypadku ziarnicy złośliwej 90%. W mięsakach tkanek miękkich u pacjentów ze zlokalizowaną postacią choroby można uzyskać wyleczenie na poziomie 70-80%, a w nowotworach pierwotnych kości na poziomie 65-75%. Podobne wartości (ok.70%) osiąga się obecnie w leczeniu guzów ośrodkowego układu nerwowego. Niestety w przypadku współistnienia zmian przerzutowych odsetek ten jest znacznie niższy i kształtuje się pomiędzy 5-30%. Dlatego tak ważne jest wczesne wykrycie choroby oraz prawidłowe jej leczenie.

Jednak rozsiew bądź progresja choroby nie oznacza braku możliwości wyleczenia, choć rokowanie jest zdecydowanie gorsze w porównaniu do pacjentów z chorobą zlokalizowaną. Chorzy z rozsianą chorobą nowotworową leczeni są również z wykorzystaniem metod opisanych powyżej, zazwyczaj jednak bardziej agresywnie w stosunku do chorych z chorobą zlokalizowaną.

Niestety z niepowodzeniem leczenia młodocianych pacjentów onkologicznych wiążą się głębokie zaburzenia dotyczące całej rodziny doprowadzające do eliminacji jej członków z życia społecznego i zawodowego często na długi okres czasu, i nierzadko pozostawiające trwały ślad w psychice, który  wpływa również na życie rodzinne.

 

ODLEGŁE NASTĘPSTWA

Niestety zarówno sama choroba, jak i stosowane leczenie niosą za sobą ryzyko powstania odległych powikłań. Może dotyczyć to wszystkich narządów i układów. Stopień ich ciężkości zależy od rodzaju choroby, jej stopnia zaawansowania, wieku zachorowania (szczególnie narażone są dzieci < 5 rż.), stosowanych metod terapeutycznych oraz ich intensywności. Celem wykrycia niebezpiecznych dla życia zaburzeń przeprowadza się regularne badania monitorujące czynność kluczowych narządów i układów.

Pacjent po zakończeniu terapii onkologicznej przez minimum 5 lat pozostaje w obserwacji ośrodka prowadzącego. Po ukończeniu 18 roku życia, w zależności od możliwości poszczególnych ośrodków, obserwacja kontynuowana jest w placówce macierzystej, bądź pacjent przekazywany jest pod opiekę ośrodków dla dorosłych.

 

PIŚMIENNICTWO

1. Bitsko MJ, Cohen D, Dillon R, Harvey J, Krull K, Klosky JL. Psychosocial Late Effects in Pediatric Cancer Survivors: A Report From the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2016 Feb;63(2):337-43
2. Burke PW, Douer D. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Acta Haematol. 2014;132(3-4):264-73
3. Carneiro Teixeira JF, Maia-Lemos PDS, Cypriano MDS, Pellegrini Pisani L. Obesity in Survivors of Childhood Cancer: a Review. Pediatr Endocrinol Rev. 2017 Sep;15(1):33-39
4. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K. Leczenie skojarzone nowotworów u dzieci i młodzieży. W: Onkologia i Hematologia Dziecięca. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K (red), PZWL, Warszawa 2008
5. Ferguson JL, Turner SP. Bone cancer. Diagnosis and treatment principles. Am Fam Physician. 2018 Aug 15;98(4):205-213
6. Kawczuk-Rybak M. Powikłania narządowe leczenia skojarzonego wczesne i odległe. W: Onkologia i Hematologia Dziecięca. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K (red), PZWL, Warszawa 2008
7. Kazanowska B, Grotthus E. Epidemiologia nowotworów. W: Od objawu do nowotworu. Chybicka A (red), Elsevier Urban&Partner, Wrocław 2011
8. Keegan THM, Bleyer A, Rosenberg AS, Li Q, Goldfarb M. Second Primary Malignant Neoplasms and Survival in Adolescent and Young Adult Cancer Survivors. JAMA Oncol. 2017 Nov 1;3(11):1554-1557
9. Kowalczyk J. Epidemiologia nowotworów dziecięcych. W: Wprowadzenie do onkologii i hematologii dziecięcej. Kowalczyk J (red), CMKP, Warszawa 2011
10. Kowalczyk J. Epidemiologia nowotworów złośliwych u dzieci. W: Onkologia i Hematologia Dziecięca. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K (red), PZWL, Warszawa 2008
11. Lim DH. Radiation Therapy against Pediatric Malignant Central Nervous System Tumors : Embryonal Tumors and Proton Beam Therapy. J Korean Neurosurg Soc. 2018 May;61(3):386-392
12. Orbach D, Sarnacki S, Brisse HJ, Gauthier-Villars M, Jarreau PH, Tsatsaris V, et al. Neonatal cancer. Lancet Oncol. 2013 Dec;14(13):e609-20.
13. Raciborska A, Bilska K, Filipp E, Drabko K, Rogowska E, Chaber R, Pogorzała M, Połczyńska K, Adrianowska N, Rodriguez-Galindo C, Maciejewski T. Ovarian function in female survivors after multimodal Ewing sarcoma therapy. Pediatr Blood Cancer. 2014 Nov 15. doi: 10.1002/pbc.25304
14. Raciborska A, Bilska K, Węcławek-Tompol J, Ussowicz M, Pogorzała M, Janowska J, Rychłowska-Pruszyńska M, Rodriguez-Galind C, Helwich E. Solid cancers in the premature and the newborn: report of three national referral centers. Pediatr Neonatol. 2016 Aug;57(4):295-301
15. Styczyński J, Balwierz W, Dembowska- Bagińska B, Kazanowska B, Wachowiak J, Matysiak M, Klukowska A, Krawczuk-Rybak M, Drożyńska E, Młynarski W, Irga-Jaworska N, Bień E, Samardakiewicz M, Raciborska A, Kałwak K, Wróbel G, Ussowicz M,  Godziński J, Urasiński T, Badowska W, Karolczyk G, Sobol-Milejska G, Chaber R, Woszczyk M, Wysocki M, Chybicka A, Peregud-Pogorzelski J, Kowalczyk J, Szczepański T. Pediatric oncology and hematology in Poland. Ped Polska 2018