Histiocytoza z komórek Langerhansa

Histiocytoza z komórek Langerhansa

Autor prof. nadzw. dr hab.n.med. Anna Raciborska

Kierownik Kliniki Onkologii i Chirurgii Onkologicznej Dzieci i Młodzieży

w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie

Choroby z kręgu histiocytoz to rzadkie schorzenia o różnorodnym obrazie i przebiegu klinicznym, których patogeneza związana jest z zaburzeniem proliferacji i różnicowania komórek układu fagocytarnego. Ze względu na klonalny charakter rozrostów zaliczane są do chorób nowotworowych, mimo że czasami przebieg kliniczny sugeruje inny mechanizm patogenetyczny. Obecna klasyfikacja dzieli zaburzenia z kręgu histiocytoz na 5 grup. Histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH) należy do grupy L razem z chorobą Erdheima-Chestera (ECD), indeterminate cell histiocytosis (ICH), pozaskórną młodzieńczą postacią ksantogranuloma (extra-cutaneus JXG), jak i mieszanymi postaciami LCH i ECD.

U dzieci i młodzieży najczęściej występuje histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH). Stwierdza się ją z częstością od 0,1 do 1 nowych zachorowań na 100 000 dzieci na rok, co oznacza, że w Polsce co roku rozpoznaje się ok. 20-25 nowych przypadków. Najczęściej chorują dzieci do 6 r.ż. Przyczyna choroby nie jest do końca poznana. U jej podłoża leży klonalna proliferacja histiocytów (tzw. komórek Langerhansa) immunohistochemicznie oraz morfologicznie przypominających komórki dendrytyczne. Obserwowane objawy choroby są wynikiem zarówno akumulacji tych nieprawidłowych komórek w tkankach i narządach, jak i toczącego się procesu zapalnego. W 2010r. Badalian-Very opublikował pracę, w której opisał obecność mutacji w obrębie genu BRAF V600E w histiocytach u pacjentów z objawami LCH. Obecnie wiadomo, że u wielu pacjentów można wykryć mutacje w szlaku kinaz MAP w komórkach dendrytycznych. Szczególnie często, bo do 66%, dotyczy to właśnie mutacji w obrębie genu BRAF. Mutację powyższą stwierdza się również w podobnym odsetku u pacjentów z chorobą Erdhaima-Chestera (u dzieci znacznie rzadziej rozpoznawaną niż u dorosłych).Badanie te w IMID u wszystkich dzieci z LCH wykonuje się nieodpłatnie.

Aby móc prawidłowo prowadzić pacjenta z histiocytozą z komórek Langerhansa konieczne jest najpierw postawienie rozpoznania, czyli przede wszystkim stwierdzenie objawów występujących w tej chorobie. Do potwierdzenia rozpoznania niezbędne jest badanie histopatologiczne. Obecnie konieczne jest również wykonanie badań molekularnych (określenie występowania charakterystycznych mutacji). Jedynie w lokalizacji w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), w przypadku braku możliwości bezpiecznego pobrania materiału, a przy jednoznacznych wynikach badań obrazowych, można odstąpić od wykonania biopsji.

Jednak należy podkreślić, że brak jednoznacznego dowodu co do rozpoznania nie jest dla pacjenta korzystne (lekarz może nie wiedzieć, jakie leczenie będzie najbardziej skuteczne).

Histiocytoza z komórek Langerhansa może dotyczyć wielu różnych narządów i układów. U 77-80% chorych objawy są wynikiem zajęcia układu kostnego, u 25-39% dotyczą skóry, limfadenopatię w przebiegu LCH stwierdza się u 19% dzieci (najczęściej przy współistnieniu zmian w układzie kostnym), a zajęcie śluzówek u 13%. U 6% dochodzi do nacieków w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). 13% pacjentów ma nacieki w układzie pokarmowym. Niestety choroba ta czasami może trwale uszkadzać tkanki i narządy, co prowadzi do ich nieprawidłowej funkcji utrzymującej się po zakończeniu leczenia (m.in. niedobory hormonalne, zwłóknienie płuc, zespół neurodegeneracyjny). Niewłączenie leczenia na odpowiednio wczesnym etapie choroby zdecydowanie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia powyższych zaburzeń powstających w ramach naturalnego przebiegu LCH.

LCH może występować w postaci jednej zmiany lub obejmować swoim zasięgiem jednocześnie wiele regionów ciała. W związku z tym spectrum objawów klinicznych jest szerokie, od stwierdzanych pojedynczych ognisk do objawów z wielu narządów czy układów mogących zagrażać życiu. Obecnie LCH powszechnie dzieli się na dwie kategorie: LCH jednoukładową (zajęcie pojedynczego narządu lub układu – single system, SS) – stwierdza się ją u ok. 55% chorych oraz LCH wieloukładową (obejmuje 2 lub więcej układów/narządów – multisystem, MS).

Im dziecko młodsze tym większe ryzyko postaci MS i tym większe ryzyko niekorzystnego przebiegu LCH. Wiadomo również, że zajęcie tzw. organów ryzyka (układ krwiotwórczy, wątroba, śledziona) wiąże się z gorszym rokowaniem; naciek powyższych narządów jest zdecydowanie częstszy u młodszych pacjentów, a także u tych, u których stwierdza się określone mutacje. Również nawroty czy reaktywacje choroby są zdecydowanie częstsze w tej grupie pacjentów.

 

         

 

Objawy w przebiegu LCH

Zajęcie kości - najczęściej jest to zmiana lityczna kości z często wyczuwalnym, bądź nawet widocznym, guzem wokół i nad zmienioną kością oraz dolegliwościami bólowymi; zmiany w kościach mogą być pojedyncze lub mnogie; nie zawsze są bolesne, przez co czasami wykrywane są przypadkowo; w przypadku zajęcia kręgosłupa może dojść do powstania kręgu płaskiego (vertebra plana); zmiany często występują w kościach czaszki, u 60% dzieci z zajęciem kości czaszki stwierdza się zmiany w obrębie ucha; zmiany kostne w obrębie żuchwy bądź szczęki z naciekiem dziąseł mogą prowadzić do utraty zębów bądź ich przedwczesnego wyrzynania, a także do utraty zawiązków zębowych.

Zajęcie ucha – objawy wskazujące na LCH to: nawracające zapalenia ucha środkowego, przewlekły wyciek z ucha, zaburzenia słuchu, zaburzenia fonetyczne, ból, zawroty głowy; trwałe uszkodzenie słuchu stwierdza się u 7,4% dzieci ze zmianami w obrębie ucha środkowego.

Zajęcie skóry – zazwyczaj pojawiają się zmiany plamisto-grudkowe bądź/i rumieniowe, miejscami żółto-brunatne, miejscami złuszczające się, niekiedy są to drobne grudki o zabarwieniu różowym lub w kolorze skóry, krostki i/lub pęcherzyki; zmiany skórne pojawiają się przeważnie do 2 roku życia, a najczęściej w pierwszym roku życia dziecka; częsta lokalizacja zmian to owłosiona skóra głowy, okolica zauszna, fałdy ciała (pachwiny, pachy, kark, szyja), wokół odbytu i na tułowiu, rzadziej kończyny; zmiany skórne, zwłaszcza u małych dzieci, mogą być pierwszą manifestacją choroby. Możliwa jest dobra reakcja na miejscowe leczenie sterydami, zazwyczaj jednak przejściowa.

Zajęcie układu krwiotwórczego - należy podejrzewać, gdy parametry morfotyczne krwi ulegają obniżeniu do wartości: hemoglobina (Hb) poniżej 10g/dl przy wykluczeniu innych przyczyn, w tym niedoboru żelaza, białe ciałka krwi (WBC) poniżej 4,0x109, czy płytki krwi (PLT) poniżej 100x109 również po wykluczeniu innych przyczyn.

Zajęcie układu oddechowego – objawy z tego układu to: kaszel, zaburzenia oddychania, spontaniczna odma opłucnowa, sinica; ale możliwy jest też przebieg bezobjawowy; konsekwencją zajęcia układu oddechowego może być trwałe uszkodzenie i niewydolność oddechowa (wynik włóknienia i rozedmy); zajęcie układu oddechowego u dzieci zwykle dotyczy noworodków, w wieku dorosłym palaczy (mechanizm powstawania zmian jest inny).

Zajęcie układu pokarmowego – często niestety są to niespecyficzne objawy gastryczne (wzdęcia, bóle brzucha, nieprawidłowe stolce); zaburzenia trawienia i wchłaniania w przebiegu LCH mogą być przyczyną braku przyrostu masy ciała.

Zajęcie wątroby – zazwyczaj objawia się powiększeniem wątroby; dodatkowo można stwierdzić objawy dysfunkcji narządu tj. hiperbilirubinemię, hipoalbuminemię, koagulopatie, czy wodobrzusze; zajęciu wątroby może towarzyszyć zajęcie śledziony. Jednym z cięższych powikłań w przebiegu LCH jest stwardniające zapalenie dróg żółciowych, które może prowadzić do trwałego uszkodzenia wątroby.

Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego - najczęstszym objawem jest moczówka prosta powstająca w wyniku nacieku tylnej części przysadki; pojawia się nawet u 25% pacjentów i może nawet na wiele miesięcy/lat wyprzedzać pojawienie się innych objawów klinicznych LCH; czasami stwierdza się ją po zakończonej terapii, co może świadczyć o reaktywacji/progresji choroby; LCH jest najczęstszym rozpoznaniem stawianym w przebiegu moczówki o niejasnej etiologii, a niemal wszyscy pacjenci z moczówką w przebiegu LCH mają zajęte również inne narządy; czasami obserwuje się opóźnienie dojrzewania płciowego i/lub zaburzenia wzrastania (przy zajęciu przedniej części przysadki). Naciek w obrębie czaszki wiąże się z większym ryzykiem rozwoju zespołów neurodegeneracyjnych oraz zespołów zapalnych o niejasnej patogenezie mogących prowadzić do trwałych uszkodzeń OUN; jednym z pierwszych objawów wspomnianych zmian są zaburzenia pamięci wpływające na wyniki w nauce czy efektywność pracy.

Przed rozpoczęciem leczenia wskazane jest wykonanie tzw. badań stopniujących (tj. badania krwi i moczu, usg, rtg, niekiedy TK, MR, PET – o wykonaniu konkretnego badania decyduje lekarz onkolog). Umożliwia to prawidłową ocenę postaci choroby i kwalifikację do odpowiedniej grupy terapeutycznej. Jest to podstawą właściwego doboru leczenia. Zbyt pobieżna lub niepełna diagnostyka może prowadzić do błędnej oceny stopnia zaawansowania i w konsekwencji wpływać zarówno na rokowanie, jak i jakość życia pacjenta po zakończonym leczeniu onkologicznym.

Pacjenci z jednoukładową LCH ograniczoną do kości, skóry lub węzłów chłonnych mają często doskonałe rokowanie (nawet 100%), co oznacza, że jeżeli postępowanie dobrane jest prawidłowo wszystkie dzieci mogą wyzdrowieć. Obecnie uważa się, że tacy chorzy wymagają minimalnego leczenia, a czasem nawet mogą być jedynie pozostawieni w obserwacji. U pacjentów z pojedynczym ogniskiem kostnym często jedynym leczeniem jest biopsja zmiany, niekiedy konieczne staje się wyłyżeczkowanie ogniska i miejscowe podanie sterydu lub zastosowanie radioterapii. Wieloogniskowe zmiany mogą wymagać intensywniejszego leczenia. Przebieg wieloukładowej LCH jest nieprzewidywalny, od samoistnego cofnięcia się choroby do błyskawicznej jej progresji, prowadzącej do śmierci u 30-40% pacjentów. U tych pacjentów stosuję się chemioterapię (dobór leków zależy od stopnia zaawansowania). Najczęściej stosowanymi lekami w pierwszej fazie leczenia są wimblastyna i prednizon. Jeśli odpowiedź na to leczenie jest niezadowalająca lub stwierdza się progresję choroby, stosuje się inne cytostatyki (tj. cytarabina, kladrybina, winkrystyna, metotreksat, czy merkaptopuryna) lub, w przypadku stwierdzenia mutacji, można zastosować terapię celowaną (w oparciu o wynik przeprowadzonego wcześniej badania molekularnego). 

Należy pamiętać, że reaktywacja bądź progresja choroby nie oznacza braku możliwości całkowitego wyzdrowienia, choć u takich pacjentów częściej stwierdza się trwałe uszkodzenia funkcji narządów. Dlatego tak ważne jest, aby chorzy na LCH leczeni wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach lub w jednostkach z dużym doświadczeniem w leczeniu tego typu schorzeń. Niestety, czasami mimo stosowania opisanego wyżej leczenia, u części pacjentów nie udaje się zatrzymać choroby, choroba powraca lub pojawiają się trwałe, odległe następstwa choroby. Dlatego też obecnie nadal poszukuje się nowych metod terapeutycznych, które mogłyby poprawić wyniki leczenia w tej grupie chorych, m.in. próbuje się wprowadzać nowe leki o innym mechanizmie działania. Obecnie trwają prace nad możliwością wykorzystania takich nowoczesnych terapii u naszych pacjentów. To wielka szansa dla naszych chorych. Warto zaznaczyć, że w 2020 r. Klinika Onkologii IMiD została wybrana, w postępowaniu konkursowym Agencji Badań Medycznych, na realizatora pierwszego w Polsce autorskiego niekomercyjnego badania klinicznego dot. leczenia chorób z kręgu histiocytoz.  To wielka szansa dla naszych chorych.

Literatura

1. Raciborska A, Małas Z, Tysarowski A. Zastosowanie wemurafenibu w opornej na leczenie histiocytozie z komórek Langerhansa. Dev Period Med. 2018;22(4):376-378. 

2. Raciborska A, Rogowska E, Słowińska M. Pacjent z Histiocytozą z komórek Langerhansa. Co ważnego dla Pediatry. Pediatr Dyplom 2018,3:75-84

3. Rollins BJ. Biology and genomics of LCH and related disorders. W: Histiocytic disorders. Abla O, Janka G (red.) 1st ed. Springer, 2018 3. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, MacConaill LE, Brandner B, Calicchio ML, Kuo FC, Ligon AH, Stevenson KE, Kehoe SM, Garraway LA, Hahn WC, Meyerson M, Fleming MD, Rollins BJ. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010 Sep 16;116(11):1919-23 4. Rizzo FM, Cives M, Simone V, Silvestris F. New insights into the molecular pathogenesis of langerhans cell histiocytosis. Oncologist. 2014 Feb;19(2):151-63

4. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, Schäfer E, Nanduri V, Jubran R, Egeler RM, Janka G, Micic D, Rodriguez-Galindo C, Van Gool S, Visser J, Weitzman S, Donadieu J; Euro Histio Network. Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer. 2013 Feb;60(2):175-8

5. Adam E, Jubran R, Weitzman S. Epidemiology and clinical manifestation of Langerhans cell histiocytosis in children. W: Histiocytic disorders. Abla O, Janka G (red.) 1st ed. Springer, 2018

6. Hutter C, Minkov M. Insights into the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis: the development of targeted therapies. Immunotargets Ther. 2016 Oct 12;5:81-91

7. Emile JF, Abla Q, Fraitag S, Hornes A, Haroches J, Donandieu J, Requena-Caballero L, Jordan MB, Abdel-Wahab O, Allen CE, Charlotte F, Diamond EL, Egeler RM, Fischer A, Herrera JG, Hentler JI, Janku F, Merad M, Picarsic J, Rodriguez-Galindo C, Rollins BJ, Tazi A, Vaddallo R, Weiss LM for the Histiocyte Society. Revised classification ofhistiocytoses and neoplasms of the macrophagr-dendritic cell lineages. Blood